預防勝於治療！從眼睛淺談阿茲海默氏症的早期發現

作者簡介

呂宗漢　中山醫學大學心理學系，現為大學部三年級學生，並於中山醫學大學視覺保健暨生物技術核心實驗室從事相關研究。

               自Alois Alzheimer醫師發現了會令腦神經退化的退化性疾病－阿茲海默氏症後，至今，大多數的科學家們仍努力不懈地想要找尋治療阿茲海默氏症的解藥。現代醫療，並無研發出可以根治這種疾病的解藥，僅能透過像是膽鹼酶抑制劑 (Cholinesterase Inhibitor)等藥物作症狀減緩、延緩惡化。雖然並無根治解藥的出現，但隨著預防與精準醫學的蓬勃發展，早期的偵測症狀與因子，成了科學家與相關醫療人員有興趣的主題：如若能提早發現有致病可能，那麼是否有可能爭取多一點的時間來思考如何防範疾病發生？

※全身一起來，哪兒都不放過

　　科學家嘗試了很多方法來尋找阿茲海默氏症的早期發現因子，雖然斬獲不多，但卻意外確立了一個必經症狀：輕度認知障礙。所謂的輕度認知障礙 (Mild Cognitive Impairment; MCI)，是介於正常老化與輕度失智症之間的一種過渡階段，在此階段裡，患者的記憶力與同年齡人相比，其下降之程度低於正常指標。現在根據許多研究確定，發展成為阿茲海默氏症的患者，在發病初期大多經歷此階段，所以科學家便在此階段，透過各種方式去探討是否有生物指標因子(Biomarker)可供參考。｛2, 4｝

　　磁振造影(Magnetic Resonance Imaging; MRI)，又稱核磁共振，是一種完全無幅射、安全性極高的檢查。它可以提供清楚的腦部本身以及相關血管的解剖影像，在阿茲海默氏症中，透過磁振造影可以看到大腦皮質的萎縮，尤其集中於某些區域，像是額葉或顳葉。透過正子造影(Positron Emission Tomography, PET)去追蹤相關配體(ligands)，例如：匹茲堡化合物-B(Pittsburgh Compound-B; PIB)，此類配體可以與Aβ斑塊做結合，並透過正子造影在活體上即可顯影觀察。腦脊液(Cerebrospinal; CSF)抽樣檢查，係指透過抽取腦脊液做生化標誌蛋白分析，藉由檢測Aβ-42與磷酸化τ蛋白在腦脊液的數量，去判斷是否已有阿茲海默氏症的發病因子出現，是目前最精確可得知是否患病的偵測方法。基因檢測(Gene Analysis)則透過是否具有家族遺傳或是阿茲海默氏症確定基因來做診察，透過抽血檢驗的方式，分析病患是否帶有脫輔基蛋白質E4的基因(Apolipoprotein E4; ApoE4)，如有此基因存在，則較一般人有五到十倍的機會，容易在老年時得到阿茲海默症。｛１, 2, 3, 4｝

　　上述方法，基本上都有一定能力在MCI皆段可偵測到致病因子，但礙於儀器貴重複雜與施測費用昂貴，在現今醫療並不普遍於大眾健康篩檢項目，於是科學家想再找得一個方向，這方向不僅是可以普遍應用在人身上，且必須達到無侵入性診斷為佳，因此，在澳洲的Frost等人(2013)，便想到了一個路徑－視網膜。｛1, 2｝

※靈魂之窗，看外也看內

　　許多人會問，眼睛內的視網膜跟腦部疾病的阿茲海默氏症有什麼關係？其實，同樣的問題 Frost等人也被問過，但其實我們都疏忽了一件事，腦神經總共有十二對，每一對都連接到腦部，其中的第二對視神經，就是從視網膜連接到腦去的，所以說，從視網膜有沒有可能一探腦部疾病的徵兆？Frost等人的研究，證實了有機會可以從視網膜退化偵測阿茲海默氏症的早期因子。

　　根據Frost的研究，利用眼底鏡呈現患者視網膜影像，在影像裡可以看到視盤，其中有血管自視盤伸出，視盤後即是視神經連接到腦部。Frost等人根據影像圖，蒐集視網膜血管各類參數，並比對正常人眼底鏡影像與參數，去比較兩者之間視網膜血管的分布程度與血流狀況，發現在病患組的視網膜，其分布與分支程度皆劣於正常組，且配合正子造影搭配PIB追蹤技術，更加證實此一結果，因此Frost等人推論，透過眼底鏡進行視網膜血管檢查，可以及早發現阿茲海默氏症早期因子。｛1｝

　　其實不只Frost等人在視網膜血管分布的研究，可以發現阿茲海默氏症早期因子， Kirbas(2013)也發表論文，指出視網膜神經纖維層厚度也有可能是一阿海默氏症的早期因子。根據Kirbas在2013年發表的研究，他找來正常組受試者與經由MRI與簡易智能量表(Mini-mental state examination; MMSE)篩選通過後的阿茲海默氏症受試者，在控制住年齡、性別、剔除相關特殊精神疾病與各類眼疾後，進行比對發現，阿茲海默氏症患者的視網膜神經纖維層厚度有顯著性的變薄趨勢，特別是在中央層部分。

    透過眼睛去探討與阿茲海默氏症之間的關聯，在近五年裡被大力的研究， Ikram在2017年彙整了一篇文獻回顧，裡面探討了兩類眼疾與阿茲海默氏症之間的關聯，分別是老年性黃斑部病變(age-related macular degeneration; AMD)與開放性青光眼(Open-angle glaucoma)。

　　根據Ikram所收集到的資訊｛3, 5｝，年齡介於六十至七十五歲的人，有6%會得此眼疾，其中又有20~30%得此眼疾者有機率發展成認知障礙與失智。從眼底鏡觀察眼底視網膜（如附圖，圖片來源：｛3｝），在中央窩部分，正常組有著中央窩特有的黑色盲點特徵，但在AMD組則發現有類似斑塊物沉積，後經化學組織免疫反應得知，其確定為類澱粉蛋白堆積。雖然這數據看似與阿茲海默氏症有關聯，但並沒有達到顯著性，現階段也並沒有辦法進一步證實其確實與阿茲海默氏症有關係。

　　另外一項便是開放性青光眼，根據Ikram在其所撰述的回顧文獻裡論述，此類眼疾也與老年性退化有關。開放性青光眼係因其眼壓逐漸升高，於末期時病患會發覺視力模糊，視覺範圍變窄，一般這類型的青光眼號發於晚年。據Ikram的文獻回顧，在阿茲海默氏症裡的視網膜神經纖維層損傷，與視網膜神經節細胞和視神經軸突有關，兩者受損都有機率發展成開放性青光眼，而其影響也將間接經由視神經軸突後送至腦部，而至於是否會影響腦部而導致阿茲海默氏症的發展則尚未定論，但Ikram表示，從相關的疾病人口數據做比較，似乎是有那趨勢呈現。｛3, 5｝

※有潛力的新一代檢測技術，各界看好

　　阿茲海默氏症的致病因子，至今仍是成謎，檢測的方法也隨著科技進步而不斷更新，但早期發現的指標因子則是科學家們最感興趣的，雖然現行的早期篩檢方法多樣，但礙於大多數因價格昂貴且為侵入性手術，或可靠性不足而無法成為標準方法。透過眼睛整合視覺視力的檢測，或許是新一代檢測的明日之星，雖然此部分的相關研究才正要起步，但陸陸續續出爐的相關數據，雖然還不具顯著性，但其趨勢已讓科學家們相當振奮，如未來還能搭配相關行為衡鑑或病理免疫反應等測試，阿茲海默氏症早期因子之發現或許指日可待。

參考文獻

1.          Frost, S., Kanagasingam, Y., Sohrabi, H., Vignarajan, J., Bourgeat, P., Salvado, O., ... & Ellis, K. A. (2013). Retinal vascular biomarkers for early detection and monitoring of Alzheimer’s disease. Translational psychiatry, 3(2), e233.

2.          Kirbas, S., Turkyilmaz, K., Anlar, O., Tufekci, A., & Durmus, M. (2013). Retinal nerve fiber layer thickness in patients with Alzheimer disease. Journal of Neuro-Ophthalmology, 33(1), 58-61.

3.          Ikram, M. K., Cheung, C. Y., Wong, T. Y., & Chen, C. P. (2012). Retinal pathology as biomarker for cognitive impairment and Alzheimer's disease. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 83(9), 917-922.

4.          Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol

2011;7:137e52.

5.          Pham TQ, Kifley A, Mitchell P, et al. Relation of age-related macular degeneration and cognitive impairment in an older population. Gerontology 2006;52:353e8.