作者簡介：
趙年欣：雖然身為一個生科人，但不想要一輩子就跟著實驗這樣牽扯下去。因為喜歡文字所帶來的溫度感，所以想嘗試將喜愛的大腦科學與文字結合，迸出不一樣的花火，朝著科青邁進。
神經細胞的緣起
神經發育的系統一直都是科學家們著迷的議題之一，若能剖析整個系統架構，也許我們就離治療神經退化性疾病更進一步。在這龐雜的中樞神經系統(central nervous system, CNS)中，由神經幹細胞(neural stem
cell)分化的神經細胞(neuron)佔了重要角色，但其實作為神經細胞的支持與營養的來源的神經膠質細胞(glial)，也是不可或缺的。
Qian(2000)以胚胎發育第10天(E10, embryonic day)到出生後第7天(P7, postnatal day)的老鼠作為實驗對象。並觀察不同時期各種細胞的含量(表一)。數字表示該細胞所佔的百分比。數字越高，細胞所含的比例愈高。神經幹細胞在E10、E12時期大量表達。隨著時間的推演，E12(胚胎發育第12天)_開始有下降的趨勢，並先分化為神經細胞。神經細胞在E12後大量表現，寡樹突膠細胞和星狀膠細胞(兩者都是神經膠細胞)在P0(出生後)才會出現。這表示說在胚胎時期神經幹細胞佔據多數，並先分化成神經細胞，在出生後，神經膠質細胞才會分化出來完整了整個神經發育系統。
Temple
(2001)將整個神經發育過程以圖表達(圖一)。神經幹細胞一開始的擴張時期使得細胞不斷分裂，並產生大量的子代。周遭的生長因子(如Bone morphogenetic proteins (BMP)、Fibroblast
growth factor(FGF)和Epidermal growth factor(EGF))調節了神經發育的過程，並作為下個階段開始的訊號。當要開始分化成神經細胞時，身為生長因子的BMP和低濃度的FGF能促使神經細胞的形成，但EGF卻對神經細胞沒有促進增生的效果。直到神經膠質細胞增生時期(圖一圈圈所示)，生長因子開始誘導神經膠質細胞的增生。此時BMP能促使星狀膠質細胞形成，EGF和FGF則是影響神經膠質細胞的增生。
神經幹細胞的分化與增生具有時間與位置特性，並非隨機。在特定的位置所分化的神經細胞都會表達該位置的特定神經傳導物質。像是位於基底前腦(basal forebrain)的幹細胞就會產生更多γ-胺基丁酸(GABA)的神經細胞。也許我們能利用外界誘導的方式改變它原來的特性並加以利用，以對抗神經退化性疾病這也是下一段所要為各位介紹的部分。
神經幹細胞-胚胎幹細胞ESCs與誘導性多功能幹細胞iPSCs的應用
神經幹細胞是位在成人中樞神經系統中的未成熟細胞，並具有以下三種特性：(一)自我更新(self-renewal): 進行幹細胞自身的發育和修補，得以足夠產生新的細胞；(二)神經全能性(neural
totipotency): 可以使幹細胞主要分化成神經細胞、星狀膠細胞與寡樹突膠細胞；(三)再生能力(regeneration): 使幹細胞不斷產生子代。也因為幹細胞的這些特性，興起了幹細胞在醫療上能修補器官的潛能。
現今常以胚胎幹細胞embryonic stem cells
(ESCs)和誘導性多功能幹細胞induced pluripotent cells (iPSCs)作為臨床上的應用。胚胎幹細胞(ESCs)取自囊胚(blastocyst)中的內細胞團(inner cell mass ,ICM)，具有分化為各種細胞種類的功能。誘導性多功能幹細胞iPSCs則是可以直接從個體身上直接拿一塊組織，加入四種主要因子(cMYC、OCT4、KLF4、SOX2)使組織回春變成幹細胞的狀態。以下我們就以這兩種幹細胞來舉例說明神經幹細胞針對巴金森氏症治療(Parkinson's disease)的轉植歷程。
Sangmi
Chung(2002)提及了以胚胎幹細胞(ESCs)能治療巴金森氏症的方法。巴金森氏症是僅次於阿茲海默症的第二大的神經退化性疾病。在病理特徵中主要是黑質缺乏多巴胺神經元(dopaminergic neuron)，使患者產生不自主性的顫抖、肌肉僵硬、運動功能不協調等。將內細胞團從老鼠囊胚中取出體外後，進行培養(圖二)，Sangmi Chung發現利用細菌載體(vector)攜帶一種調節多巴胺神經細胞發育的轉錄因子Nurr-1，可以促使4-5倍量的胚胎幹細胞分化成多巴胺神經細胞，增加轉換的效率性，並由此可以決定幹細胞轉變成多巴胺神經元，提供轉化的效能。
雖然胚胎幹細胞(ESCs)的發現就已是再生醫學上的一大進步，但要從胚囊中取出內細胞團並加以利用，在倫理上卻存在著許多爭議。2012年諾貝爾生理醫學獎得主-山中伸彌教授因為找到了能使成熟體細胞(somatic cell)重寫成多功能幹細胞(pluripotent
cell)的主要因子，從此誘導性多功能幹細胞(iPSCs)聲名大噪。但在這之前Frank Soldner等人(2009)就在這已針對該細胞進行類似研究。
以巴金森氏症患者的皮膚纖維母細胞(fibroblast)
(圖三)，並用病毒作為載體(vector)攜帶能促使細胞回春成的因子(OCT4、KLF4、SOX2)，當細胞不斷增生後，從中篩選出神經前驅細胞，在進一步分化為多巴胺神經細胞。促使細胞回春的因子-cMYC能使細胞分裂，若沒有良好的調節機制，會讓細胞大量增生。並發現剔除cMYC的誘導性多功能幹細胞(iPSC)雖然生長比較慢，但最後形成多巴胺神經細胞的功能仍然完整。所以針對這項實驗而言，即使缺乏了cMYC似乎不會造成太多功能影響，並因而促使細胞不過度生長。
我們能從這兩項實驗中發現，不論使用胚胎幹細胞或是誘導性多功能幹細胞，都會使用轉殖基因的技術。且由看似完美的治療方式，但當我們利用病毒或細菌攜帶欲改造的基因片段時，必然會存在著大量的風險。
結語
神經幹細胞是個捉摸不定的東西，能操縱它的因素很多，但真正會轉變成我們想要的樣子很少。它的快速增生性，也使許多學者畏懼它的過度療效，並促使腫瘤的發生。
有時理想與臨床上的應用總是會隔著一大條鴻溝。我們常透過基礎知識來建構整個未來的美好，但在執行時卻又會遇到許多難解的謎題，使我們總是碰壁受阻。儘管透過神經幹細胞基因插入的誘導下，我們仍須有很大的進步空間使人類抵抗神經退化性疾病的來臨，但這些困阻都將是我們進步的動力，為人類創下更美好的一片天地。你準備好為你的神經開闢新世界了嗎?
參考文獻：
1. Qian, X., Shen,
Q., Goderie, S. K., He, W., Capela, A., Davis, A. A., & Temple, S. (2000).
Timing of CNS cell generation: a programmed sequence of neuron and glial cell
production from isolated murine cortical stem cells. Neuron, 28(1), 69-80.
2. Temple, S.
(2001). The development of neural stem cells. Nature, 414(6859), 112-117.
3. Chung, S.,
Sonntag, K. C., Andersson, T., Bjorklund, L. M., Park, J. J., Kim, D. W., ...
& Kim, K. S. (2002). Genetic engineering of mouse embryonic stem cells by
Nurr1 enhances differentiation and maturation into dopaminergic neurons.
European Journal of Neuroscience, 16(10), 1829-1838.
4. Soldner, F.,
Hockemeyer, D., Beard, C., Gao, Q., Bell, G. W., Cook, E. G., ... &
Isacson, O. (2009). Parkinson's disease patient-derived induced pluripotent
stem cells free of viral reprogramming factors. Cell, 136(5), 964-977.
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