胰島素也來參一咖？阿茲海默症可能就是第三型糖尿病！

          大家一定聽過糖尿病，這種疾病在台灣普遍盛行，且是臨床醫療上常常碰到的案例。一般糖尿病分為自體無法產生足夠胰島素的第一型（第一型糖尿病）與對胰島素產生自體抗性反應的第二型（第二型糖尿病），其治療方法，無非就是從自體外打入胰島素，或藥物或其他方式，促進胰島自體性或自發性恢復正常作用，可見得胰島素在這項疾病裡有著很重要的地位。糖尿病的治療，胰島素扮演了相當重要的角色，但最近的研究顯示，除了糖尿病，胰島素對於大腦神經退化性疾病也有相當的關連，這讓有著「世紀危機」之稱的阿茲海默氏症，似乎有了新的解釋可能。

※   臨床上的懷疑與科學家的假設

 長期以來，主治糖尿病的臨床醫事人員時有發現，糖尿病患者在後期，都有相當的機率發展成為阿茲海默氏症。根據一份以大型群體資料進行世代研究的資料（Lin et al., 2011）發現，糖尿病患者之失智症發生率皆顯著高於非糖尿病患者，且尤以第二型糖尿病為發展過程之危險因子，而正巧的是，第二型糖尿病的致病原因，為患者的生理已對胰島素產生抗藥性，且負責消除過多胰島素的分解酶無法正常運作，因而引發第二型糖尿病。

　　

              臨床上的懷疑，過不了多久就被科學家合理的實證了，美國布朗大學的神經病理學家蒙特（Suzanne de la Monte）比較了健康者和阿茲海默氏症患者，其大腦中胰島素和胰島素受體的含量，發現在負責記憶與學習等相關的腦區裡（如海馬迴），健康者的胰島素比阿茲海默氏症患者，平均含量高了四倍，而胰島素受體也高了十倍，所以健康者的胰島素不會分泌過多。而在日本，大阪大學研究所醫學系的森下龍一教授，則指出胰島素分泌過多，有可能造成β澱粉樣蛋白無法被分解。

            一般而言，進食後胰臟便會分泌胰島素來控制血糖高低，而當胰島素過量時，則由胰島素分解酶來進行胰島素的清除。胰島素分解酶是少數可以穿過血腦障壁的激素，除了清除體內過多的胰島素，也可以同時分解腦中的β澱粉樣蛋白，但在胰島素過量（第二型糖尿病）時，只能專注在分解胰島素，結果就造成了β澱粉樣蛋白的堆積了。

　　透過科學家們一系列的追查，其實會懷疑阿茲海默氏症是不是糖尿病的一種也不為稀奇，甚至是已有科學家表明，阿茲海默氏症其實就是第三型糖尿病，但目前尚無任何科學家直接將此定義。

※   或許就是胰島素了？

    阿茲海默氏症是不是第三型糖尿病，誰也說不準，不過還是有許多研究團隊試著去了解到底是不是，但是如何了解呢？

　　英國科學家Christian Hölscher就想到，既然假設阿茲海默氏症是糖尿病第三型，那麼拿糖尿病第二型的藥，用在第三型上總會有個什麼作用吧！於是，他利用會大量表現Aβ澱粉樣蛋白堆積在腦區與海馬迴的基因轉殖小鼠，在小鼠三個月大時施打類升糖素多肽-1（glucagonlike polypeptide-1；GLP-1）的類似物Val^８-GLP-1，以每天25 nmol/kg的量持續餵三周發現，在海馬迴突觸間的斑塊糾結化被緩解，顯示其具有神經保護性。

             在另一項動物實驗裡，GLP-1的類似物利拉魯肽（liraglutide；又名胰妥善）為市面上糖尿病第二型的常用用藥，Christian Hölscher也把它拿來試試看，發現在一天注射25 nmol/kg持續八周後，九個月大的小鼠的記憶形成與突觸的可塑性增強，顯示其具有神經保護性，不僅如此，還觀察到澱粉樣糾結堆積減少了50%，腦中發炎情形亦有改善，且在齒狀回（dentate gyrus）中有神經新生的現象。結果顯示，在發病初期給予糖尿病第二型用藥，似乎對緩解阿茲海默氏症有一定的效用。

　　上述是在發病初期的狀況，Christian Hölscher也對後期有興趣，於是在十六個月大的老鼠身上連續兩個月，每天注射相同劑量的利拉魯肽後，發現空間記憶與神經突觸的可塑性有明顯改善，突觸數量也有增加，且澱粉樣糾結堆積減少了30%，腦內發炎反應亦有緩解效用，而在齒狀回裡的細胞數則增加了50%左右。面對這樣的結果，Christian Hölscher認為，利拉魯肽不僅具有神經保護的功能，在阿茲海默氏症的神經退化性疾病裡，居然也可以讓一些關鍵性的神經細胞再生，尤其是在病症後期，幾乎無法再生的情況下，依然可以觸發突觸再生。

　　除了類升糖素多肽-1的類似物，葡萄糖依賴型胰島素釋放胜肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide；GIP）的類似物D-Ala²-GIP，亦被測得具有神經保護性。Christian Hölscher利用相同的老鼠做研究，在十二個月大時發現，腦中海馬迴CA1區域的突觸可塑性與空間記憶均被保護，齒狀回的細胞也有增生；十九個月大時，其情形亦與注射利拉魯肽差不多，但是在記憶形成方面則沒有太過顯著。

　　整體而言，GLP-1的類似物與GIP的類似物似乎作用差不多，同樣都具有神經保護性，且亦可以促進神經細胞再生，尤其是GLP-1的類似物利拉魯肽，更可以消除神經性斑塊與Aβ澱粉樣蛋白堆積，略勝於GIP。

　　還有一種東西叫做腦源性神經營養分子（brain-derived neurotrophic factor；BDNF），是大腦中含量最豐富的神經滋養因子，具有調節神經介質傳導、參與神經細胞的生長、分化及重塑。在這項研究裡，Christian Hölscher也把它拿來做比較，發現透過基因載體來傳遞BDNF進入小鼠腦部，不僅可以保護突觸，防止突觸細胞凋亡，也可以增強具有阿茲海默氏症小鼠的海馬迴突觸密度。

※   臨床試驗的困境

　　BDNF的效用，看來也與GLP-1和GIP的類似物相仿，至少在Christian Hölscher的實驗室裡，它們被證實對阿茲海默氏症是有相關作用的。然而，藥物起的作用必須在正確的位子上，若無法到達病灶區，即使身體已吸收成分，也無法有效作用。我們都知道大腦是個非常脆弱的器官，在它的外圍有著一層血腦障壁（blood–brain barrier；BBB），阻擋了大型或者可能具有危險或毒性的因子，只讓液體或氣體進入腦部，保護大腦不受有害物傷害。前面講述的三樣藥物（GLP-1、GIP與BDNF），BDNF就無法跨越BBB了，所以若要利用BDNF作為治療藥物，必須借用基因載體技術，將BDNF送入腦部方能執行效用，而這也顯示了利用BDNF作為治療阿茲海默氏症的限制。

    Christian Hölscher認為，能夠跨越血腦障壁的GLP-1類似物像是利拉魯肽，已是運用在第二型糖尿病的治療藥物上了，若運用在治療阿茲海默氏症上，將非常具有潛力。目前，胰島素運用於糖尿病上的相關藥物，拿來應用在阿茲海默氏症病患身上，尚還在人體臨床試驗階段。

※   少糖攝取與早期預防

       如果阿茲海默氏症真的確認為第三型糖尿病，其實反而可以鬆一口氣，怎麼說呢？從營養學的角度，人所攝取的糖，要攝取對的「醣」，酉字部的醣對人體有諸多益處，平時所攝取的蔬菜水果纖維，其成分就是醣，可以促進腸胃道蠕動；而米字部的糖，其有多種結構成分，像是我們所熟悉的葡萄糖、蔗糖、果糖等，雖然是身體能量的來源，但是過量反而有害，尤其英國也有一份研究指出，阿茲海默氏症與腦部糖化有關，所以平時的飲食攝取可以說是很重要的。

             另外，早期預防可以及早治療或做準備，現今對於阿茲海默氏症的處理方式，大多都是病後治療，對於病前預防鮮有涉及，而這也跟阿茲海默氏症的初期症狀偵測不易有關，如若能從糖尿病的相關症狀去研發預防量表，在病患尚未真正病發阿茲海默氏症前，先給予預防治療，如此，不就能達到預防醫學的目的了？

參考文獻：

Hölscher, C. (2014). The incretin hormones glucagonlike peptide 1 and glucose-dependent insulinotropic polypeptide are neuroprotective in mouse models of Alzheimer's disease. Alzheimer's & Dementia, 10(1), S47-S54.

進階參考：

Lin, C. C., Li, C. I., Hsiao, C. Y., Liu, C. S., Yang, S. Y., Lee, C. C., & Li, T. C. (2013). Time trend analysis of the prevalence and incidence of diagnosed type 2 diabetes among adults in Taiwan from 2000 to 2007: a population-based study. BMC Public Health, 13(1), 318.

作者簡介：

呂宗漢　中山醫學大學心理學系，現為大學部三年級學生，並於中山醫學大學視

　　　　覺保健暨生物技術核心實驗室做相關研究。

梁力云　中山醫學大學心理學系，現為大學部二年級學生。